18.08.2023 klo 10.00
Mitä lääkeväärennökset ovat?
Tuntuu ehkä oudolta ajatella, että vaaraton virus voisi olla avain sairauden hoidossa. Geeniterapiassa eli geenihoidossa käytetään tautia aiheuttamattomia viruksia terveiden geenikopioiden kuljetukseen sairauksien taustalla olevien viallisten geenien toiminnan korjaamiseksi. Näitä viruksia käytetään kuljettimina eli vektoreina ja nimensä mukaisesti ne kuljettavat geneettistä materiaalia soluihin.[1]
"Geenihoidon mahdollisuuksien lisääntyessä tutkijat kehittävät virusvektoreita, jotka pystyvät entistä tarkemmin kuljettamaan terapeuttisia geenejä kohdennettuihin soluihin ja kudoksiin", sanoo Sury Somanathan, Pfizerin geeniterapiaohjelman johtaja. "Toivottavasti näitä kohdennettuja geenihoitoja on tulevaisuudessa saatavilla monenlaisiin sairauksiin."
Miten geenihoito toimii?
Geenihoito on nouseva lääketieteen ala, jossa tutkitaan geenien käyttöä tiettyjen sairauksien hoidossa. Geenivirheiden myötä voi syntyä virheellisiä tai toimimattomia proteiinirakenteita, jotka voivat aiheuttaa sairauksia. Geenihoidossa soluun siirretään terve geenikopio, jolla korvataan tai inaktivoidaan vaurioitunut geeni tai lisätään puuttuvan proteiinin tuotantoa.[1,2]
Geenihoitoja on käytössä kahdenlaisia: ex vivo, joka tarkoittaa "kehon ulkopuolella" ja jossa soluja muutetaan laboratoriossa, sekä in vivo, jossa viallinen geeni korjataan kuljettamalla geeninmuokkaustyökalut potilaan kudokseen.[2]
Yhden geenin virheistä (mutaatioista) johtuvat sairaudet soveltuvat erinomaisesti geenihoitoon. Tunnettu taudin taustalla oleva yksittäinen geeni on selkeä geenihoidon kohde. Yksittäisiä tautia aiheuttavia geenejä voidaan korjata jo joidenkin verisairauksien sekä rappeuttavien lihas- ja silmäsairauksien hoidossa. Geenihoidon mahdollisuuksia tutkitaan yhä useampiensairauksien hoidossa.[2]
Jotta geenihoito toimisi, tutkijat tarvitsevat keinoja kuljettaa geenejä kohdennetusti tiettyihin soluihin. Virusvektoreissa hyöhdynnetään viruksen pintarakennetta eli kapsidia geenin terveen kopion soluun kuljettamiseen. Yksin geenin kuljettaminen oikeaan kohdesoluun ei kuitenkaan saa sitä toimimaan toivotusti, vaan geenin on säilyttävä solussa ja kohdesolun on pystyttävä lukemaan sitä. Vasta sitten virusvektori voi toimia sairauden hoidossa.[3]
Adeno-assosioituneiden virusten (AAV) kaltaisia viruksia käytetään yleisesti geenihoitovektoreina, koska ne pystyvät siirtämään geenejä sellaisiin jakautumattomiin soluihin, joissa geeneillä säilyy pitkäaikainen hoidollinen vaikutus. Erilaisten AA-virusten tiedetään kohdistuvan eri solutyyppeihin, joten ne ovat ihanteellisia geenin kuljettajia haluttuihin paikkoihin elimistössä, mikä mahdollistaa hoidon kohdennetusti tietyssä kudoksessa.[4,5]
"Tutkijat kehittävät parhaillaan AAV-vektorien työkalupakkia, jolla hoitoa voidaan kohdentaa kehon tiettyihin kudoksiin", sanoo Stephen Kagan, Pfizerin geeniterapian lääketieteellinen johtaja. "Geenien luentaa säätelevien elementtien lisääminen voi auttaa geenin ilmentämisen ohjaamista kohdekudoksessa, kuten esimerkiksi maksassa tai lihaksessa."
Geenihoitojen haasteet
Virusvektorit on suunniteltu kuljettamaan geenejä tiettyihin soluihin,[3] ja niiden kehittäminen on monimutkainen prosessi. Kehomme on luonnollisesti kehittynyt torjumaan viruksia, ei toivottamaan niitä tervetulleiksi.
Pienellä osalla potilaista, jotka ovat aiemmin altistuneet AA-viruksille, on voinut muodostua vasta-aineita, ja ne ovat valmiuksissa puolustautumisessa viruksia vastaan ja inaktivoimaan ne. Näillä potilailla ei aina onnistuta siirtämään mielenkiinnon kohteena olevaa geeniä virusvektorilla kohdesoluun. Yhdistelmä DNA-tekniikalla tuotetut AAV-vektorit ovat edelleen käytetyimpiä in vivo -geenihoidon kuljettimia. [2,4,5]
"Suurin haasteemme on pystyä muokkaaman viruksia ja huomioida myös samalla elimistömme luonnollinen kyky torjua niitä,” Somanathan sanoo.
Prosessi alkaa vektorin ulommasta proteiinikuoresta, jota kutsutaan kapsidiksi. AAV-vektorissa geenin terve kopio on kapsidin sisällä. Vektorissa se korvaa AAV-viruksen geneettisen materiaalin.[4] Soluun päästyään virus hajoaa ja DNA vapautuu solun tumaan. Tumassa geeni "kytketään päälle" ja luetaan ns. lähetti-RNA:ksi (messenger RNA, mRNA). Lähetti-RNA:n avulla tuotetaan solulle terapeuttista proteiinia, kun taas suorassa geenimuokkauksessa eli geenieditoinnissa geenimuokkauskoneisto tuodaan kudokseen, missä se voi muuttaa suoraan soluissa kohdegeenien toimintaa.
Jotta AAV-välitteinen geenihoito toimisi vektorin on päästävä soluihin ilman, että potilaan immuunijärjestelmä huomaa sitä ja hälyttää. Kapsidit ovat ratkaisevan tärkeitä tämän kannalta, ja tutkijat työskentelevät ahkerasti kehittääkseen optimaalisia kapsidirakenteita, jotka kohdentuvat haluttuihin solutyyppeihin alentaen samalla potilaan immuunijärjestelmän aktivoitumista.[4]
Virusvektoreiden suunnittelu
Rationaalinen suunnittelu on yksi Pfizerin kapsidien kehittämisessä käytetyistä menetelmistä. Siinä hyödynnetään mallinnusteknologiaa viruskapsidirakenteiden testaamisessa sen sijaan, että niitä tutkittaisiin yrityksen ja erehdyksen kautta.[5] AAV-vektorin rationaalisessa suunnittelussa käytetään yksityiskohtaista tietoa viruksen rakenteesta ja siitä, miten virus on vuorovaikutuksessa ympäristön kanssa. Tämän jälkeen suunnittelussa hyödynnetään mallinnusta, jotta voidaan testata ratkaisuja immuunivasteen välttämiseksi.[5]
”Pfizerin tutkijat pyrkivät kehittämään kapsideja ja vektoreita, joiden avulla geenihoitoja voidaan kohdentaa tarkasti. He tutkivat uusia kapsideita, optimaalisia antotapoja ja keinoja muokata immuunivastetta tehokkaiden geenihoitojen kehittämiseksi”, Somanathan kertoo.
"Tavoitteemme on kehittää täsmähoitoja harvinaisiin perinnöllisiin sairauksiin. Tulevaisuudessa on myös toivoa siitä, että geenihoito voisi olla ratkaisu myös yleisempiin sairauksiin", Somanathan kertoo.
Toistaiseksi vain joitakin geenihoitoja on hyväksytty Yhdysvalloissa ja Euroopassa.[2,5] Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA ennustaa kuitenkin 10–20 uuden solu- ja geenihoidon hyväksymistä vuosittain vuoteen 2025 mennessä.[6]
Geenihoito on lupaava kohdennettu täsmähoitomuoto, mutta tutkimusta tarvitaan vielä paljon. Tietämyksen lisääntyessä ja uusien edistysaskeleiden myötä geenihoito voi olla yhä useampien ihmisten saatavilla sellaisten sairauksien hoitoon, joiden hoitovaihtoehdot ovat tällä hetkellä rajalliset.[2,5]
Muokattu Pfizerin artikkelista Customizing Viral Vectors to Further Gene Therapy Innovation.
Lisätietoa geenihoidosta
Lähteet: