18.11.2021 klo 09.00

Kun uusi molekyyli vaikuttaa potentiaaliselta lääkeaihiolta, niin tutkijat haluavat oppia mahdollisimman paljon molekyylistä, sen muodosta, koosta ja muista ominaisuuksista aina elektronitasolle asti. Tähän työhön on perinteisesti käytetty röntgenkristallografiaa. Monivaiheisessa ja aikaa vievässä prosessissa yhdiste muunnetaan kiteiseen muotoon, minkä jälkeen sen kolmiulotteinen rakenne voidaan määrittää hyödyntäen röntgensäteilyä.  

Viime vuosina tutkijat ovat alkaneet käyttää tietokonemallinnusta apuna molekyylin kolmiulotteisen rakenteen selvittämisessä. Tätä tekniikkaa kutsutaan kiderakenteen ennustamiseksi (CSP, crystal structure prediction) ja siinä kristallografia tehdään tietokonemallinnuksella virtuaalisesti. Soveltamalla kvanttifysiikkaa tutkijat voivat ennustaa elektronien käyttäytymistä molekyylissä ja määrittää sen kolmiulotteisen rakenteen. Kiderakenteen ennustamisessa käytetään monimutkaisia matemaattisia laskutoimituksia, ja ne vaativat paljon laskentatehoa ja saattavat kestää jopa neljä kuukautta.

Pfizer on aloittanut yhteistyön yhdysvaltalais-kiinalaisen lääketeknologiayrityksen XtalPin kanssa. Yrityksen kehittämän menetelmän myötä tutkijat pystyvät nyt tekemään kiderakenteen ennustamisen laskelmia jopa muutamassa päivässä. Massachusetts Institute of Technologyn (MIT) kvanttifyysikoiden kehittämä XtalPi-teknologia hyödyntää laskelmissa tekoälyä ja pilvialustoja. "Prosessista, joka ennen vei meiltä niin paljon aikaa, ettemme useinkaan edes voineet sitä suorittaa, on tullut normi, ja nyt voimme kokeilla kiderakenteen ennustamista lähes jokaisen pienimolekylääristä molekyyliä koskevan tutkimusprojektin kohdalla", sanoo Bruno Hancock, Pfizerin Connecticutissa sijaitsevan tutkimuslaitoksen tutkimusjohtaja.

Yhtenä XtalPin varhaisista yhteistyökumppaneista Pfizer on ollut mukana luomassa uusia tekniikoita lääkemolekyylien varhaiseen seulontaan. "Tämä yhteistyö muuttaa jo nyt Pfizerin tapaa tehdä seulontatyötä, ja se saattaa muuttaa voimakkaasti alan kehitystä", sanoo Geoff Wood, Pfizerin johtava tutkija Connecticutin tutkimuslaitoksesta.
 

Kiderakenteen ennustamisessa tarvitaan paljon laskentatehoa 

Elektronien liikkeiden ennustaminen vaatii valtavan määrän laskentatehoa. Yhden ainoan kiderakenteen ennustamiseen tarvitaan miljoonaa kannettavaa tietokonetta vastaava laskentateho, Hancock kertoo. "Kun XtalPi tekee yhden tällaisen laskennan puolestamme, se on sillä hetkellä Yhdysvaltojen suurin yksittäinen pilvipalvelun käyttäjä", Hancock kertoo.

Mikrotasolla kiderakenteen ennustamisessa lasketaan molekyylin elektronien ominaisuuksia. Mutta koska molekyyleissä on paljon elektroneja, jotka liikkuvat ja muuttuvat jatkuvasti, on suoritettava useita laskutoimituksia samanaikaisesti. "Lopullisen vastauksen saaminen voi vaatia miljardeja laskutoimituksia", Hancock sanoo.
 

Apuna potentiaalisen lääkemolekyylin mekaanisten ja kemiallisten ominaisuuksien ennustamisessa

Kun tutkijat pystyvät laskemaan lääkemolekyylin ennustetun kolmiulotteisen rakenteen, he voivat käyttää sitä ennustamaan sen mekaanisia ja kemiallisia ominaisuuksia, kuten muotoa, liukoisuutta ja sulamispistettä sekä sitä, miten se sitoutuu proteiinireseptoriin.

Tällä tavoin tutkijat valitsevat optimaalisen molekyylin teoreettisten ennusteiden perusteella perinteisten kokeellisten menetelmien sijasta. "Tutkimme satoja tuhansia molekyylejä, ja haluamme toimivimman niistä", Hancock kertoo. "Yksi tapa löytää sopivin yhdiste on valmistaa suuri määrä yhdisteitä ja mitata niiden ominaisuuksia, mikä on kallista ja vie paljon aikaa. Toinen tapa on ennustaa kunkin yhdisteen ominaisuudet ja valita edelleen tutkittavaksi ne, joiden ennustetaan olevan parhaita. Käyttämällä näitä lähestymistapoja yhdessä pystymme etsimään ja kehittämään pienimolekyylisiä lääkeaihioita entistäkin tehokkaammin.”

Muokattu Pfizerin artikkelista: How Quantum Physics and AI is Disrupting Drug Discovery & Development