22.05.2020 klo 09.00

Kuva: Lähestymistapoja harvinaisten sairauksien hoidossa. Geeniterapia on luonnollinen seuraava askel osana lääkkeiden kehityskulkua.

Harvinaiset sairaudet ovat haaste lääkekehitykselle mutta samalla myös mahdollisuus. Tauteja on paljon ja vain pieneen osaan niistä on olemassa vaikuttavaa hoitoa. Suuri osa harvinaisista sairauksista on perinnöllisiä yhden geenivirheen aiheuttamia eli monogeenisia tauteja. Näiden tautien syntymekanismeja tunnetaan lisääntyvässä määrin, ja lääkkeen vaikutustavan valinta on suoraviivaisempaa kuin monitekijäisten tautien kohdalla. Merkittäviä lääkekehityksen läpimurtoja onkin tehty ensimmäiseksi juuri harvinaissairauksissa.

Harvinaisten sairauksien hoitoon on kehitetty useanlaisia lääkkeitä. Perinteiset synteettiset lääkkeet vaikuttavat elimistössä tyypillisesti jonkin kohdeproteiinin toimintaan, ja biologisissa valmisteissa lääke on itse usein proteiini. Oligonukleotipohjaiset lääkevalmisteet taas vaikuttavat siihen, miten geenejä luetaan proteiineiksi, kun taas geeniterapiassa lääke on itse geeni. Näin lääkkeellisessä vaikuttamisessa on edetty kohti biologisen informaation ydintä eli proteiineista kohti geenejä.

Synteettiset pienimolekyyliset lääkkeet ovat nykyisin molekyylimallinnuksella tarkasti vaikutuskohteeseensa räätälöityjä. Ne estävät tyypillisesti proteiinin toimintaa, mutta erityisesti harvinaissairauksissa vaikutustapoja on muitakin. Pienimolekyyliset lääkkeet pysyvät lääkekehityksen eturintamassa, koska niillä voidaan vaikuttaa moniin solunsisäisiin kohteisiin, annostelu on yksinkertaista ja tuotanto helposti skaalattavissa.

Luonnollinen kehitysaskel yhden geenivirheen aiheuttamissa sairauksissa on ollut viallisen tai puuttuvan proteiinin korvaushoito. Yhdistelmä-DNA-tekniikoiden nopea kehitys 1980-luvulla aloitti geeniteknologisesti valmistettujen proteiinilääkkeiden aikakauden. Samaan aikaan alkoi myös  monoklonaalisten vasta-aineiden kehitys, mikä on mullistanut vasta-ainepohjaisten lääkkeiden kehityksen. Perinnöllistä verenvuototautia (hemofilia) sairastavien potilaiden hyytymistekijähoidot ovat esimerkki viime vuosikymmenten aikana tapahtuneesta kehityksestä: plasmaperäisistä valmisteista on siirrytty yhdistelmä-DNA-tekniikoilla tuotettuihin, nk. rekombinanttiproteiineihin, joiden hoidollisia ominaisuuksia on kehitetty edelleen. Tuoreimpana kehitysaskeleena on kaksoisspesifinen monoklonaalinen vasta-aine, joka korvaa luonnollisen hyytymistekijän toimintaa.

Oligonukleotidipohjaiset lääkevalmisteet ovat askel kohti viallisen geenin toiminnan korjausta. Näiden lääkkeiden kehitysprosessi on ollut pitkä ja haastava. Lupaavia uusia lääkkeitä on kuitenkin saatu viime aikoina erityisesti harvinaisiin neurologisiin sairauksiin. Perinnöllisen, ääreishermostoa vahingoittavan transtyretiini-välitteisen amyloidoosipolyneuropatian hoidossa näillä lääkkeillä voidaan estää amyloidikertymiä muodostavan proteiinin syntymistä. Spinaalisen lihasatrofian (SMA) hoidossa taas vaikutetaan geenin luentaprosessiin siten, että syntyy normaalia toiminnallista proteiinimuotoa toimimattoman muodon sijaa.

Geeniterapia on seuraava luonnollinen askel osana lääkkeiden kehityskulkua. Monogeenisissä taudeissa kohdesoluihin viedään toimiva geeni tuottamaan puuttuvaa tai viallista proteiinia. Ensimmäiset geeninsiirrot tehtiin jo 1990-luvulla, mutta vasta viime vuosina teknologia on saavuttanut vaiheen, jossa hoitoja voidaan toteuttaa riittävän turvallisesti, taustalla ajatus jopa taudin parantamisesta. Useimmat vaikeudet ovat liittyneet kuljettimina käytettyihin virusvektoreihin, joihin hoitogeeni on pakattu. Uusista vektoreista lupaavimpia ovat adenoviruksen kaltaiset virukset (AAV). Ne eivät kykene aiheuttamaan tautia, eikä niiden kuljettama vierasgeeni liity osaksi isäntäsolun perimää. AAV-vektoreita on useita alatyyppejä, mikä mahdollistaa vierasgeenin kohdentamisen eri kudoksiin. AAV-kuljetinpohjaisia geeniterapioita onkin kehitetty eri elinjärjestelmiin kohdistuviin harvinaisiin sairauksiin, kuten spinaalinen lihasatrofia, hemofilia A ja B sekä RFP65-mutaatiosta johtuva verkkokalvorappeuma. Toistaiseksi geeniterapiasta julkaistut useiden vuosien seurantatulokset ovat olleet rohkaisevia. Kuitenkin vasta pitkäaikaisessa seurannassa selviää, kuinka kauan vierasgeenin toiminta säilyy riittävällä tasolla.

Viranomaiset eri puolilla maailmaa ovat kehittäneet osaltaan toimintatapoja ja asettaneet taloudellisia kannustimia, jotta lääkekehitys harvinaissairauksiin olisi mahdollista pienistä potilasmääristä huolimatta. Myös maatasolla tarvitaan yhteistyötä tutkijoiden, terveydenhuollon edustajien, viranomaisten ja yritysten välillä, jotta uudenlaisten toimintamallien sekä rahoitusratkaisujen avulla voitaisiin turvata geenihoitojen saatavuus potilaille taudeissa, joissa hoitojen tarve on suurin.

Lähde:

Tambuyzer E ym. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nat. Rev. Drug Res. 2020;19: 93–111.